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重庆华远新科技股份有限公司生殖与干细胞工程研究所在早期胚胎发育研究领域获新进展

通讯员:闻佳敏          2022年11月11日 16:46     浏览次数:

近日,重庆华远新科技股份有限公司生殖与干细胞工程研究所在早期胚胎发育研究方面获得新进展。受精是精子与卵子相互识别与融合并形成一个双原核受精卵的过程,其中精子激活卵母细胞是受精的关键步骤。当受精完成后,进入早期胚胎发育阶段,卵裂球不断分裂并伴随着细胞分化,随着母源RNA和蛋白质降解,胚胎基因组的mRNA逐步表达出来,最终被翻译成蛋白质作为各种生命活动的执行者。在这个过程中,受精及早期胚胎发育过程中的调控机制仍有待进一步研究。

2022112日,生殖与干细胞工程研究所青年教师戴菁在欧洲分子生物学组织(EMBO)旗下期刊EMBO Molecular Medicine发表了题为IQCN disruption causes fertilization failure and male infertility due to manchette assembly defectIQCN缺陷造成精子领组装障碍进而导致受精失败和男性不育)的原创研究论文。该研究揭示了IQ motif containing N (IQCN)这一新基因在受精和精子发生中的作用,并为男性来源的受精失败患者提供了一种新的遗传标记和治疗选择。戴菁、湘雅医院博士后李琪为本文共同第一作者,郑伟副教授和林戈研究员为本文共同通讯作者。

项研究中,他们首先通过全外显子组测序鉴定了完全受精失败(TFF)队列中两名男性携带IQCN基因纯合突变携带IQCN突变男性精子顶体组装障碍,授精后出现受精失败。通过CRISPR-Cas9技术产生Iqcn敲除小鼠,Iqcn敲除雄性小鼠也产生了与人类相似TFF表型通过体内外实验证实IQCN缺陷通过影响钙调蛋白和相关钙调蛋白结合蛋白的相互作用,造成精子领组装过程中的微管成核障碍,导致精子头部畸形PLCζ定位异常最后,基于小鼠模型的研究基础,在患者充分的知情同意及医院伦理委员会监督下,使用临床已成熟应用的钙离子载体进行卵母细胞辅助激活干预1名患者获得成功妊娠综上所述,本研究首次发现并证实IQCN突变导致ICSI受精失败和男性不育,为该类男性不育患者的遗传咨询、分子诊断及精准干预提供理论基础。


IQCN突变导致完全受精失败和男性不育的分子机制模式图

(图源自EMBO Molecular Medicine )

2022年11月4日, 国家卫生健康委人类干细胞与生殖工程重点实验室张珏博士后Nature Communications发表题为Translation Regulatory Factor BZW1 Regulates Preimplantation Embryo Development and Compaction by Restricting Global non-AUG Initiation(翻译调节因子BZW1通过限制非AUG密码子起始的翻译促进早期胚胎发育和致密化的研究论文,报道了翻译起始调控因子BZW1(basic leucine zipper and W2 domains 1)在小鼠早期胚胎发育过程中,通过维持翻译起始密码子选择的平衡来保障蛋白质的翻译水平,从而推动胚胎发育和致密化进程。该研究由重庆华远新科技股份有限公司林戈研究员课题组与浙江大学生命科学研究院范衡宇教授课题组合作完成,林戈课题组博士后张珏、范衡宇课题组博士生皮帅波为本文共同第一作者;范衡宇教授与林戈研究员为本文共同通讯作者。

胚胎翻译调控是一个很复杂的过程,核糖体发生、mRNA的加尾、磷酸化信号通路的激活等,均会对翻译水平造成影响。在翻译起始阶段,一般开放阅读框(ORF)由起始密码子AUG开始,结束于终止密码子(UAA,UGA或UAG)。而随着研究的深入,人们发现很多具有重要功能的蛋白表达是由非AUG起始的,而核糖体图谱分析结果更是展现了多种非AUG起始的情况。并且不同起始密码子的起始效率不同,一般AUG起始效率最高,之后依次是CUG、GCG、ACG、AUU等。目前,大部分对翻译起始密码子选择性的探索都是以酵母或哺乳动物真核细胞作为研究对象,而专门针对早期胚胎发育过程中翻译起始调控的功能和机制研究并不多见。


BZW1水平下降影响小鼠早期胚胎发育

课题组通过系列研究,从翻译起始密码子选择准确性的角度,以BZW1为切入口,探索了小鼠植入前胚胎中起始密码子选择偏好性与胚胎发育和致密化之间的关系。该研究提出在早期胚胎发育过程中,非AUG翻译起始的增多不利于胚胎发育,BZW1通过与eIF5竞争性地和PIC结合,拮抗翻译起始密码子的选择向非AUG偏移。BZW1介导的起始密码子精准选择有助于促进胚胎基因组蛋白的翻译效率,保障早期胚胎的正常发育



原文链接:https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202216501

https://www.nature.com/articles/s41467-022-34427-x